ALDの治療
ALD

 

ALDの診断や治療に関する情報をまとめました。
  参考文献
  診断方法のまとめ
  治療方法のまとめ
  ALDの医療機関・研究機関
トピックス :   ALD国際共同治験

 

 

参考文献

 治療に関しては、まず最初に専門の医療・研究機関がオンラインで公開している情報を参照されるのが良いと考えます。患者・家族が記述するものよりも比較にならないくらい正確 (医学的データに基づいており、チェック体制も万全) であるためです。
 インターネット上にある情報以外にも医学書を読む方法がありますが、実際かなり大きな書店に置いてある専門書でないと、ここまでの情報は掲載されていません。一般向けの書物では、病名さえ記載されていない場合が少なくありません。

難病情報センター 特定疾患情報 〜 副腎白質ジストロフィー

 難病情報センターにある、副腎白質ジストロフィーについて簡単に記述されたページです。2002年6月1日にアップデートされました。記述自体は、ペルオキシソーム病の中の1つとして記述されています。(以前の解説ページより、一歩後退でしょうか) 質問と回答(QandA)形式で、患者・家族向けにわかりやすく記載されており、診断されたばかりの患者・家族にも理解しやすいのではないかと思います。
http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/109_2.htm

新潟大学 脳研究所 神経内科 神経内科臨床講義 〜 白質ジストロフィー

 執筆されたのは1997年ですが、日本語で読めるインターネット上にある資料としては最も詳細に記述されたものだと思います。ALDのほか、MLDやKrabbeといったロイコジストロフィー全般についても記載されています。
http://brain.bri.niigata-u.ac.jp/~stsuji/resrc/disease/metab/leukodys/ald/ald.htm

メディプロ ハイパー臨床内科 〜 副腎白質ジストロフィー

 So-netのメディプロにある、ハイパー臨床内科の中の「副腎白質ジストロフィー」の項目です。上記の新潟大学 脳研究所 神経内科 神経内科臨床講義と内容が重複するところがありますが、いくぶん平易な文章で記述されているようです。 http://www.so-net.ne.jp/medipro/hypref/cgi-bin/ebook/ebook.cgi?s=pd&id=B841AB

難病情報センター 特定疾患 診断・治療指針 〜 副腎白質ジストロフィー

 難病情報センターにある、副腎白質ジストロフィーについて簡単に記述されたページです。医療機関向けとされており、上記の患者向けの記載とは区別されているようです。
http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/109_2_i.htm

柳川リハビリテーション病院 〜 副腎白質ジストロフィー

 「やながわ神経内科ものがたり2」「悪玉脂肪酸と老化」のページで、"オイケ先生"がALDについて触れています。漫画によるALDの解説は史上初ではないかと思います。どちらかと言うと成人向けかと思いますが、大変わかりやすくなっています。他にも、「脳のお話」など、勉強になるページもあります。
http://www.kouhoukai.org/yanagawa/index.html

NIH GeneReview (Medical Genetics Knowledge Base) - X-linked Adrenoleukodystrophy

 GeneReviewは、以前はGeneClinicsとして開設された、遺伝病について記載されたナレッジベースです。これは、ALDの研究に長年携わっているDr. Hugo W. Moserが記述した、ALDについて包括的に解説されたページです。
 英文ではありますが、現在最も詳細で、かつ最新情報も記述された最強・最良の資料ですので、ぜひご一読することをお勧めします。リファレンスにもMEDLINEへのリンクが張られており、オンラインの資料として高レベルなものです。
http://www.genereviews.org/profiles/x-ald/

 

診断方法のまとめ

 上記の参考文献や今まで治療経験、出席した研究会などでの発表から、ALDの診断方法についての情報をまとめてみました。
 なお、ALDねっとわーくでは、ここに記述されている検査を患者・家族の意思だけで行い診断することを勧めているわけではありません。素人判断は、とりかえしのつかない事態を発生させる原因になります。必ず担当医の指示の基で行うようにして下さい。

臨床診断

 ALD患者の年齢・性別などにより、いくつかの臨床的な症状に対して神経学的な検査などを行って診断します。

脳のMRI

 神経症状が出るタイプのALD患者では、脳のMRIに異常が見られます。主に後頭部に起こる瀰漫性の脱髄領域は、T2強調画像では高信号変化を示します。
 脱髄症状自体は、他のロイコジストロフィーや多発性硬化症 (MS) をはじめとする神経疾患においても起こりますので、診断においては他の検査結果も考慮する必要があります。
 神経症状が現れる前に、脳のMRIでは既に異常が見られる場合が多いようです。また、MRI検査は各医療機関で行うことが可能であるため、初期の診断においては、MRIは重要な役割を果たすと言えます。

極長鎖脂肪酸のレベル

 血漿中の極長鎖脂肪酸(VLCFA)を測定する方法です。この検査方法では、ALD患者の99%以上で通常より2〜3倍程度の高い値が出るとされています。具体的には、C22:0(炭素数22の飽和脂肪酸)に対するC24:0とC25:0とC26:0の割合、つまりC24:0/C22:0とC25:0/C22:0とC26:0/C22:0を採取した血漿からガスクロマトグラフィ法(GC-MSD)を用いて測定します。この検査自体は、大手の臨床検査会社 (SRLやBMLなど) で行うことができるので、自分で依頼することも不可能ではないのですが (検査代15,000円程度:自費)、微妙な結果が出ることもありますので、担当医に相談して行う方べきだと思います。
 極長鎖脂肪酸のレベルが高い現象は、ALDに限らず他のペルオキシソーム病でも見られますので、診断においては他の検査結果も考慮する必要があります。
 女性キャリアの場合も、やや高いレベルが測定されます。が、15%〜20%の方は正常範囲になるというデータもありますので、高ければ「キャリアであるらしい」ことはわかりますが、低いからといって「キャリアではない」とは言えないことになります。

遺伝子診断

 患者の血液や皮膚組織を調べることで、遺伝子の変異を検出するのが遺伝子診断です。遺伝子検査やDNA診断とも呼ばれます。人間の場合、30億個の塩基対、10万の遺伝子があると言われていますので、その診断にはある程度の時間がかかります。また、どの医療機関でも行っているものではありません。
 遺伝子診断の特徴として、発症する前にも診断をすることができる点があります。出生前 (胎児期) の診断も可能ということになります。
 女性キャリアの診断は、極長鎖脂肪酸では正確に判断できないケースがありますから、これらの人に対して有効な診断方法になります。患者の姉妹や親類の女性に対して「キャリアかどうか」知りたい場合は、遺伝子診断を行うことによって明確になります。ただ、遺伝子病の場合は倫理上の問題 (差別につながるような土壌が日本には存在します) がありますので、遺伝カウンセリング等を受けて十分に理解してから診断を受けるようにした方が良いでしょう。

 

治療方法のまとめ

 上記の参考文献や今まで治療経験、出席した研究会などでの発表から、最近の治療に関する情報をまとめてみました。
 結論から言えば、現在中枢神経症状に対して「確実な」有効性が確認されている治療方法はないようです。ALDの症状の種類は非常に変化に富んでおり、現状ではある患者に有効だった治療方法が、必ずしも他の患者に効くとは言えないということです。逆に、効果があった人が少なかった、というような治療でもある患者には非常に有効であるケースもあるでしょう。ある条件下で効果があったと考えられる治療法は数多く発表されていますから、"効く可能性"を信じて治療を行うことは決して無駄なことではないと考えます。
 なお、ALDねっとわーくでは、ここに記述されている治療法を推奨してるわけではありませんし、治療法の優劣を記述する意図はありません。治療にあたっては、必ず担当医と良く相談の上、行うようにして下さい。

対症療法

 副腎不全を起こした場合は容態が急変する可能性がありますので、副腎の機能については注意深く対応する必要があります。幸い副腎の症状に対しては、検査法 (血中コルチゾール、ACTH刺激試験) も治療法 (コルチコステロイドの補充投与) も有効なものがありますので、担当医の指示に従って治療を行うようにして下さい。
 症状が進行している場合は、痙性麻痺による筋緊張や痙攣発作などを起こす場合があります。この場合は、抗痙縮剤(鎮痙剤)や抗痙攣剤を用います。また、脱髄が広範囲に渡った場合、脳波にてんかん波に似た波形が出たり、実際にてんかん症状が発現することがあります。この場合には、抗てんかん剤の服用を行うことがあります。

ロレンツォ・オイル + 食餌療法

 映画「ロレンツォのオイル」で有名になった、ALDの治療方法のひとつとして考えられている方法です。現在は、極長鎖脂肪酸のレベルと脱髄との関係が明確になっていないため、確実に有効であるとは言えない状況のようです。
 このオイルの実態は、オレイン酸(C16:1)とエルカ酸(C22:1)を4:1の割合でブレンドした、トリグリセリド (エステル化して人体に無害にする) です。プロトコールでは、総カロリーの20%をこのオイルで賄うようになっています。したがって、人によって摂取量は変わりますが、子供の場合1日30ml程度を服用することで、極長鎖脂肪酸のレベルを正常な範囲まで下げることができるようです。
 同時に、食事材料中の極長鎖脂肪酸を制限する (摂取する量を減らす) 食餌療法を併用する場合もあります。特にロレンツォ・オイルを摂り始めた初期に併用することを勧めるプロトコールもあるようです。ただし、必須脂肪酸の不足には注意する必要があります。
 最近は、この治療法は、神経症状が出てしまった患者に対して、症状の進行を止める・症状を改善するという意味での使い方は難しいとの意見が聞かれます。発症前のALD患者が症状が出てくるのを予防する、発症後に症状の進行を遅らせる効果があるケースもあったようです。ロレンツォ・オイルの効果については、国際的な調査・評価が行われている最中です。
 副作用に関しては、約40%で血小板の低下がみられるとの報告があります。それ以外は聞きませんので、比較的副作用 (リスク) が少ない治療であるとの認識であるようです。
 ただ、あの独特の匂いと味がありますので、服用するにはある程度の工夫が必要です。つまり、普通の味覚を持つ人には、そのまま摂る(飲む?)のは難しく、料理の調味料にしたり、材料に混ぜたりしてごまかすことになるわけです。
 オイル自体は日本で販売されていませんし、日本では医薬品としては認可されていません。入手するには、医師名での個人輸入(厚生省に薬監と呼ばれる手続きが必要)を行うことになります。詳しいプロトコールについては、担当医に問い合わせてもらって下さい。

中枢神経の治療薬

免疫抑制剤
 ALDの脱髄には何らかの免疫機能が関わっているという報告もあり、それを抑えるための免疫抑制剤などが投与されています。使用する薬剤には、γグロブリン、サイクロフォスファマイド、ステロイド、インターフェロンβなどが現在試されているようです。症状の進行が止まった、改善されたなどの効果がある報告もありますが、同時に全く効果がなかったとするものもあるようです。
 副作用については、骨髄抑制 (血液成分の低下)、免疫機能の低下による感染症、肝機能障害など、副作用が強い薬剤もあります。
 こうして見ても、ALDと多発性硬化症 (MS) では、症状や治療薬など共通する部分もあるようですので、今後もMSの治療方法などもウオッチしていきます。

ロバスタチン (Lovastatin)
 新たに注目を浴びている治療薬が、ロバスタチンです。米国などで使われている高コレステロールの医薬品ですが、最近中枢神経に対する効果が確認されてきています。Dr. Inderjit Singhが1998年 The New England Journal of Medicineに発表した記事では、AMN患者などにおいて極長鎖脂肪酸のレベルを低下する効果があったとされています。ペルオキシソームにおいて極長鎖脂肪酸の分解を助け、また抗炎症作用もあることがわかっています。ただ、症状の進行を止めたり、症状を改善する効果があるかどうかは、確認するまでに至っていません。
Inderjit Singh, Ph.D. ほか
The New England Journal of Medicine September 3, 1998 Volume 339, Number 10
http://content.nejm.org/cgi/content/short/339/10/702
(登録が必要です)
 2000年には、国際的な治験を始めて、その効果を確認しようという活動があります。日本でも、新潟大の辻教授を中心としたグループが、その臨床試験を計画しています。日本ではロバスタチンはまだ医薬品として認可されていないこともあり、現在も調整中で実際の開始時期や方法など詳細は決まっていないようです。新しい情報が入り次第、こちらのページでもお知らせしていきたいと考えています。
 摂取するのに手間がかかるロレンツォ・オイルに比べて、ロバスタチンは服用させる負担の軽くなる点でも歓迎できますし、期待も大きいと思います。反面、副作用や併せて服用する医薬品に対する注意が必要などの情報もあります。

4-フェニルブチレイト (4-Phenylbutyrate)
 4-フェニルブチレイト (以下、4PBと略します) は、ロバスタチンと同様に、最近極長鎖脂肪酸のレベルを低下する効果があるとする報告のあった薬剤です。高アンモニア血症などの治療に使われているようですが、正式には認可された医薬品ではなく、まだ実験段階の試験薬のようです。4PBは、ALD遺伝子の産物であるALDPに似たALDRPの発現を増加させることによって、ペルオキシソームにおいて極長鎖脂肪酸の酸化を助けると考えられています。ALDのモデルとなるノックアウト・マウスに投与した実験では、極長鎖脂肪酸のレベルは副腎と脳の両方で正常になったそうです。AMN患者に対して4PBを与える治験は、継続して行われているようですが、まだはっきりとした結果は得られていないようです。

骨髄移植 (BMT)

 正確には、造血幹細胞移植と呼ばれます。ドナーから造血幹細胞を含んだ骨髄液を採取して、患者に移植する治療方法です。白血病や再生不良性貧血・免疫不全など、血液系の疾患の治療法として有名ですが、ある種類の先天性代謝異常症においても効果があることがわかっています。ALDでは、比較的良い結果が報告されている例が多いため、骨髄移植は有効であるとされています。しかし、骨髄移植の結果、なぜ症状の進行が止まる、もしくは症状が改善されるのか、そのメカニズムは完全には解明されていません。
 骨髄移植自体が成功したからといって、必ず症状の進行が止まるとは限りません。移植後進行した例も多く報告されています。また、中枢神経症状に対して改善がみられるかどうかは評価が分かれるところで、あまり期待できないとの意見があります。このように個人差が大きく現れるため、移植後の効果を事前に予測することは、現時点ではできません。
 したがって、現在では神経症状が比較的進んでいない段階で移植を行うことが推奨されています。IQが80以下の患者に対しての結果は、それほど良くないとの報告があります。しかし、これらの患者に対しては、遺伝病の骨髄移植専門の医療機関で行うことで、比較的良好な結果を得られるという報告もあります。
 骨髄移植は造血幹細胞を提供するドナーが存在して、はじめて可能になる治療法です。まず、HLA適合検査を行い、適合者がいるか調べます。兄弟はHLAの型が一致する可能性が最も高く、25%の確率で適合します。両親になると、その確率はかなり下がります。血縁者に適合者がいない場合は、いくつか選択肢があります。まず、骨髄移植推進財団 (骨髄バンク) に登録されているドナーから探す方法があります。また、国内のバンクで適合者がいない場合は、海外の骨髄バンクから提供してもらう方法もあります。新しい方法として、臍帯血を使った移植方法も行われています。
 骨髄移植の場合、移植関連死というリスクが伴います。ALDの場合その数値は、子供で10%から20%と言われています。リスクは、前処置による身体ダメージ、拒絶反応、GVHD、感染症などがあげられます。つまり、患者の身体的な負荷は非常に大きいと言えます。また、ドナーにも骨髄を採取する際に、全身麻酔を行うというリスクが伴います。
 確かに現状のリスクは大きいですが、移植技術自体は日々改善されており、低リスクな移植方法も開発されているようです。現在行われている治療法の中では、効果が最も期待できるものであり、条件が整えば検討する価値はあると考えます。
 なお、骨髄移植全般については、以下のサイトで詳しく解説されています。骨髄移植を検討されている患者・家族の方は、ぜひご一読することをお勧めします。
東海大学 細胞移植再生医療科のホームページ
http://ctrm.med.u-tokai.ac.jp/
東京慈恵会医大 血液腫瘍内科 造血幹細胞移植のページ
http://www.jikei.ac.jp/hematolo.1/hsct/
骨髄移植推進財団のホームページ
http://www.jmdp.or.jp/
全国骨髄バンク推進連絡協議会のホームページ
http://www.marrow.or.jp/
骨髄移植に関する英文医療情報提供サービス
http://www.marrow.or.jp/medoc/
日本さい帯血バンクネットワークのホームページ
http://www.j-cord.gr.jp/

酵素補充療法

 ゴーシェ病、ファブリ病などの先天性代謝異常症で行われており、一定の効果をあげている治療法です。その名前の通り、病気の原因になっている欠落した酵素を、何らかの方法 ( 静注など) で体内に注入することで、治療を行うというものです。
 脳に症状があらわれるロイコジストロフィーの場合は、血液脳関門の存在によって補充したい酵素が脳に届かないという根本的な問題があります。これを解決するための研究も行われています。また、症状の進行を止める・遅らせる効果は期待できても、一度ダメージを受けた神経の修復にはならない問題もあります。
 ALDについては論文が出ていないため、現状どのような研究が行われているのか不明です。

遺伝子治療

 遺伝子そのものを直接操作して治療を行う遺伝子治療は、近年さかんに研究されており、米国では数多くの治療が行われています。しかし、ALDでの治療の実施例はまだないようです。
 一般には、患者の細胞を取り出して、欠損している酵素や蛋白質を作る正常な遺伝子を注入することで異常を修復し、その細胞を体内に戻すというやり方を行います。(エクス・ビボ方式) 正常な遺伝子を送り込む (遺伝子導入) 仕掛けとしては、ベクターと呼ばれるウイルスなどの運び屋を使います。
 患者自身の造血幹細胞の遺伝子を修正して、それを体内に戻すという遺伝子治療を用いた安全な骨髄移植とも言える方法が研究されています。試験管内でALDの造血幹細胞の数十%を修復するのに成功したという報告もされていますし、この手法をロイコジストロフィーであるCanavan病患者に実施して、既に試験的な結果が出ているようです。(→ Canavan Research Fund.のサイト参照)
 実は、遺伝子治療はまだ効果を追求するよりも、安全性を確認するフェーズにあるようです。遺伝子を操作するという、生物の根幹に関わる技術ですので、十分な安全性が確認できないと治療には使えないわけです。また、当初は遺伝子病の異常遺伝子の修復といった遺伝性の神経疾患の治療としての研究が多くなされていましたが、前出の血液脳関門や一度ダメージを受けた神経の修復にはならない等の問題もあり、癌やAIDSの治療法へと方向転換している経緯があります。実用化には、もう少し時間がかかりそうです。
 しかし作用も良く解明されていないものも多いALDの治療法の中では、確実に根本原因を絶つことができる治療法として、その期待は大変大きいでしょう。

ミエリン再生

 今まで説明してきた治療法は、発症を抑えたり、症状の進行を止める・遅らせるといったことに主な効果が現れているものです。一度損傷を受けた中枢神経に対しては、それを修復する効果はあまり期待できないもののようです。これに対してミエリン再生は、病気によって失われた神経細胞を再生して、積極的に症状を改善しようというものです。まだ研究段階ですが、実用化されれば効果は大きいと考えられます。
 注意しなければならないのは、それは損傷した部分を修復することはできますが、根本原因を抑えない限り中枢神経のダメージは続いてしまうことです。損傷を止める何らかの治療と併せて行わなければ、再生する意味がなくなってしまいます。

The Myelin Project
 映画「ロレンツォのオイル」のモデルになったOdone夫妻が代表を務める、ミエリンの再生を目指した研究を支援している組織です。こちらの支援を受けた研究機関の成果がWebサイトに報告されています。
 動物での実験を経て、1999年に多発性硬化症 (MS) の患者に対して細胞移植が予定されていましたが、実施が伸びているようです。
http://www.myelin.org/

ミエリン再生促進薬
 薬剤によって、新たなミエリンを成長させるやり方も研究されています。免疫グロブリンやエリプロディル (Eliprodil) といった薬剤を使ったもののようですが、いずれも現在の研究では対象を多発性硬化症 (MS) としています。

 

ALDの医療機関・研究機関

 医薬品会社であるジェンザイム・ジャパンが1999年に実施した全国調査によると、現在ALD患者の治療にあたっている医療機関は全国に40〜50施設あるそうです。この中で、実際に患者・家族の方々が治療を受けていて、お話を聞くことができた医療機関を紹介したいと思います。(五十音順)
 なお、ALDねっとわーくでは、ここに記載された医療機関での受診を勧める意図はありませんし、紹介も行っていません。

■ 岐阜大学 付属病院 小児科
 ペルオキシソーム病をはじめ、ゴーシェ病、ムコ多糖症などの先天性代謝異常症の研究・治療を行うことで有名です。高度先進医療として「培養細胞による先天性代謝異常診断」 (i. 皮膚生検に基づく検査、ii. 培養細胞からの検査) が登録されています。
■ 国立精神・神経センター 武蔵病院
 2001年1月にALD研究班の活動の一環として、神経に関わる検査を受けてきました。実際には小児神経科および心理・指導部の医師やスタッフが検査を行ってくれました。
■ 東海大学 付属病院 小児科 / 細胞移植医療センター
 先天性代謝異常症の骨髄移植に積極的に取り組んでいます。ALD患者の移植治療は、ALDねっとわーくが知る限り7例行われています。おそらく全国一の実施例数になるかと思われます。
■ 名古屋第一赤十字病院
 ALD患者の移植治療を数多く実施しています。移植経験で言えば、こちらと東海大病院が国内では双璧になると思います。
■ 新潟大学 脳研究所 神経内科
 遺伝性神経疾患の分子遺伝学的研究で著名です。ロバスタチンの項で触れましたが、新潟大学のグループを中心に、国際的な治験が予定されています。厚生省の平成11年度 特定疾患対策研究事業に「副腎白質ジストロフィーの治療法開発のための臨床的及び基礎的研究」が採択されていて、成果が期待されます。

 医療機関に関する情報がありましたら、 までお知らせ下さい。

 

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